Evo 2, el modelo de IA que aprendió a leer el genoma completo de la vida
Hace apenas unos meses cubrimos el lanzamiento de Evo, un sistema de inteligencia artificial entrenado con millones de genomas bacterianos que, entre otras cosas, era capaz de sugerir proteínas completamente nuevas a partir de secuencias conocidas. Era impresionante, sí, pero tenía una limitación importante: funcionaba bien con bacterias porque sus genomas son relativamente ordenados, predecibles. Lo que pasa en células más complejas —las nuestras, por ejemplo— es harina de otro costal.
En aquel momento señalamos que no estaba nada claro si ese enfoque escalaría a genomas más complejos. Pues bien, parece que el equipo detrás del proyecto lo tomó como un reto personal, porque acaban de presentar Evo 2: un modelo de IA de código abierto entrenado con genomas de los 3 grandes dominios de la vida. Bacterias, arqueas y eucariotas. Y eso lo cambia todo.
Por qué los genomas eucariotas son un problema distinto
Para entender por qué esto es un salto tan significativo, hay que entender brevemente por qué los genomas eucariotas son tan complicados de interpretar.
Las bacterias tienen genomas limpios, casi elegantes. Sus genes son contiguos, sin interrupciones, y los que realizan funciones relacionadas suelen estar agrupados y controlados por un único sistema regulador compacto. Es eficiente, claro, fácil de leer.
Los eucariotas —que somos nosotros, pero también los hongos, las plantas o la levadura— no funcionan así. Sus genes están interrumpidos por fragmentos llamados intrones, que no codifican nada funcional y hay que eliminar antes de que el mensaje genético se traduzca en proteína. Las regiones reguladoras pueden estar dispersas a lo largo de cientos de miles de bases. Las señales que marcan dónde empieza y acaba un intrón son estadísticamente débiles: no hay una secuencia fija, sino probabilidades. Algo así como «en esta posición, el 45% de las veces aparece una T, pero no siempre».
Y encima, rodeando todo eso, hay enormes cantidades de ADN que durante mucho tiempo llamamos «basura»: virus inactivos, genes dañados, secuencias repetitivas sin función aparente.
Esto hace que analizar un genoma como el humano —con sus 3.000 millones de bases— sea extraordinariamente difícil. Las herramientas especializadas existentes para detectar, por ejemplo, sitios de empalme (splice sites) cometen suficientes errores como para que el análisis a escala genómica sea problemático. Y comparar secuencias entre especies para buscar conservación evolutiva ayuda, pero tiene sus límites.
Lo que sí encaja bien con este tipo de datos estadísticos y ruidosos son las redes neuronales. El problema es que necesitas cantidades masivas de datos y una capacidad computacional enorme para que el entrenamiento funcione.
Cómo se entrenó Evo 2
La base arquitectónica de Evo 2 es una red neuronal convolucional llamada StripedHyena 2. El entrenamiento se dividió en 2 fases:
- Primera fase: se alimentó al modelo con secuencias de unas 8.000 bases ricas en características genómicas relevantes, para que aprendiera a identificarlas.
- Segunda fase: las secuencias pasaron a procesarse en fragmentos de 1 millón de bases, lo que le permitió al modelo detectar estructuras a gran escala dentro del genoma.
El conjunto de datos utilizado se llama OpenGenome2 y contiene 8,8 billones de bases procedentes de los 3 dominios de la vida, además de virus que infectan bacterias. Los virus que afectan a eucariotas se excluyeron deliberadamente, ante la preocupación de que el sistema pudiera usarse para diseñar amenazas biológicas para humanos. Un detalle de responsabilidad que conviene no pasar por alto.
Se entrenaron 2 versiones del modelo:
- Una versión con 7.000 millones de parámetros, entrenada con 2,4 billones de bases.
- La versión completa con 40.000 millones de parámetros, entrenada con el dataset completo.
La lógica del entrenamiento es relativamente directa: si una secuencia es lo suficientemente importante como para haberse conservado a lo largo de millones de años de evolución en múltiples especies, aparecerá repetidamente en los datos y el modelo acabará aprendiéndola. Sin necesidad de decirle explícitamente qué buscar.
Ese último punto es importante. Podría entrenarse al modelo diciéndole exactamente cómo es un sitio de empalme conocido, pero eso podría hacerle pasar por alto variantes inusuales que todavía no hemos catalogado, o incluso características del genoma que aún no sabemos que existen. Evitar ese ajuste fino es una apuesta deliberada por la generalización.
Todo el código, los parámetros del modelo, el código de entrenamiento e inferencia y el dataset OpenGenome2 están disponibles públicamente.
Qué sabe hacer Evo 2
Para ver si el modelo había aprendido algo útil, los investigadores hicieron varias pruebas.
Detección de mutaciones
Introdujeron mutaciones de una sola base en distintas posiciones del genoma y vieron cómo respondía Evo 2. El resultado: el modelo detectó problemas cuando las mutaciones afectaban a sitios críticos como el inicio de la transcripción o el inicio de la traducción. También fue capaz de diferenciar la gravedad de las mutaciones: las que introducen señales de parada prematuras en una proteína se identificaron como cambios más disruptivos que las que no alteran la traducción.
También reconoció secuencias que no se traducen a proteínas sino que funcionan directamente como ARN —algo nada trivial— y detectó cuando esas secuencias quedaban dañadas por mutaciones.
Identificación de características complejas
Para evaluar si Evo 2 había desarrollado representaciones internas coherentes de lo que había aprendido, los investigadores entrenaron una red neuronal auxiliar para analizar los patrones de activación internos del modelo. Lo que encontraron es revelador: Evo 2 había aprendido a reconocer regiones codificantes de proteínas, los límites entre exones e intrones, estructuras secundarias de proteínas como hélices alfa y láminas beta, y hasta elementos genéticos móviles —que son básicamente parásitos a nivel de ADN—.
Y todo esto sin que nadie le hubiera explicado explícitamente qué son esas cosas.
Rendimiento en tareas específicas
En la detección de sitios de empalme, Evo 2 superó por algunos parámetros a software especializado para esa tarea concreta. También mostró buenos resultados al analizar variantes en el gen BRCA2, cuyas mutaciones están asociadas al cáncer. Con un ajuste adicional sobre mutaciones conocidas de ese gen, el rendimiento mejoró aún más.
Algo especialmente llamativo: Evo 2 no perdió su capacidad para analizar genomas bacterianos y de arqueas al ampliar su entrenamiento a eucariotas. De hecho, el modelo fue capaz de identificar a qué especie correspondía una secuencia, incluyendo algunos organismos que usan códigos genéticos alternativos —con señales de parada distintas— y aplicó el código correcto en cada caso. Eso no estaba explícitamente programado.
Lo que todavía no sabemos
Aquí el entusiasmo hay que matizarlo un poco, y los propios investigadores no lo ocultan.
El primer Evo era capaz de generar proteínas funcionales completamente nuevas a partir de contexto genético bacteriano. Con eucariotas, la situación es más compleja. Cuando se le da a Evo 2 ADN de levadura, genera secuencias que incluyen ARN funcionales y estructuras parecidas a genes con información reguladora y sitios de empalme. Pero nadie ha probado todavía si esas proteínas generadas hacen algo real. Y en bacterias, al menos podías asumir que una proteína generada junto a genes de metabolismo del azúcar probablemente tiene algo que ver con metabolizar azúcares. En eucariotas, no hay esa lógica posicional. No sabes ni qué función testar.
En una prueba más concreta, se le pidió a Evo 2 que diseñara ADN regulador activo en un tipo celular y no en otro. Las secuencias generadas se insertaron en células reales y se probaron. Los resultados fueron modestos: solo el 17% de las secuencias mostró una diferencia de actividad de al menos 2 veces entre los 2 tipos celulares. Es un avance, pero está muy lejos de lo que supone diseñar proteínas nuevas con función definida.
Esto no es un fallo del modelo necesariamente. Es simplemente que la biología experimental es lenta, cara y difícil de planificar. El modelo lleva menos de 4 meses disponible. Habrá que esperar meses, probablemente años, para saber si la comunidad científica encuentra aplicaciones realmente útiles.
Por qué esto importa más allá del laboratorio
Hay una pregunta que flota sobre todo este trabajo y que me parece la más interesante de todas: ¿ha detectado Evo 2 características del genoma que todavía no conocemos?
Los investigadores han podido validar lo que el modelo reconoce en términos de intrones, exones, sitios reguladores o elementos móviles porque llevamos décadas estudiando esas cosas. Sabemos qué buscar y podemos confirmar cuando el modelo acierta. Pero también llevamos décadas descubriendo cosas nuevas en el genoma que nadie esperaba: las repeticiones CRISPR, los microARNs, los ARN largos no codificantes… El genoma sigue sorprendiéndonos.
Es perfectamente posible que Evo 2 haya captado patrones que corresponden a funciones que todavía no hemos caracterizado. Y las mismas herramientas que se usaron para analizar su interior podrían usarse para buscar esas representaciones internas y ver si apuntan a algo desconocido.
Para anotación automática de genomas recién secuenciados, para análisis preliminar de variantes patológicas o para evaluar genomas de células tumorales, Evo 2 ya pinta como una herramienta sólida. Pero su potencial más interesante quizás esté en lo que todavía no sabemos que puede hacer.
Eso, la verdad, es lo que más ganas me da de ver en los próximos años.
